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Aralén Fosfato de cloroquina, USP DESCRIPCIÓN Aralen, fosfato de cloroquina, USP, es un compuesto 4-aminoquinolina para la administración oral. Es un blanco, inodoro, de sabor amargo, sustancia cristalina, muy soluble en agua. Aralen es un medicamento contra la malaria y amebicida. Químicamente, es 7-cloro-4 - [[4- (dietilamino) -1-metilbutil] amino] fosfato de quinolina (1: 2) y tiene la siguiente fórmula estructural: Cada comprimido contiene 500 mg de fosfato de cloroquina USP, equivalente a 300 mg de cloroquina base. Ingredientes inactivos. Cera de carnauba, dióxido de silicio coloidal, fosfato dibásico de calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, ácido esteárico, dióxido de titanio. FARMACOLOGÍA CLÍNICA La cloroquina es rápida y casi completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal, y sólo una pequeña proporción de la dosis administrada se encuentra en las heces. Aproximadamente el 55% del fármaco en el plasma se une a los componentes del plasma no difusibles. La excreción de cloroquina es bastante lento, pero se incrementa por la acidificación de la orina. La cloroquina se deposita en los tejidos en cantidades considerables. En los animales, de 200 a 700 veces la concentración de plasma se puede encontrar en el hígado, bazo, riñón y pulmón; Los leucocitos también concentran el fármaco. El cerebro y la médula espinal, por el contrario, contienen sólo 10 a 30 veces la cantidad presente en el plasma. La cloroquina sufre degradación apreciable en el cuerpo. El metabolito principal es desethylchloroquine, que representa un cuarto del material total que aparece en la orina; bisdesethylchloroquine, un derivado de ácido carboxílico, y otros productos metabólicos como todavía no caracterizado se encuentran en pequeñas cantidades. Un poco más de la mitad de los productos de drogas en orina puede explicarse como la cloroquina sin cambios. Microbiología Mecanismo de acción La cloroquina es un agente antipalúdico. Mientras que la droga puede inhibir ciertas enzimas, se cree que su efecto para dar como resultado, al menos en parte, de su interacción con el ADN. Sin embargo, el mecanismo de acción de la cloroquina plasmodicidal no es completamente cierto. Actividad in vitro y in vivo La cloroquina es activo contra las formas eritrocíticas de Plasmodium vivax. Plasmodium malariae. y cepas susceptibles de Plasmodium falciparum (pero no los gametocitos de P. falciparum). No es eficaz contra las formas exoeritrocíticas del parásito. En estudios in vitro con trofozoítos de Entamoeba histolytica han demostrado que la cloroquina también posee actividad amebicida comparable a la de emetina. Resistencia a las drogas La resistencia del Plasmodium falciparum a la cloroquina está muy extendido y se han reportado casos de Plasmodium vivax resistencia. INDICACIONES Y USO Aralén está indicado para el tratamiento supresivo y para los ataques agudos de malaria por P. vivax, P. malariae, P. ovale. y cepas susceptibles de P. falciparum. El fármaco también está indicado para el tratamiento de la amebiasis extraintestinal. Aralén no previene las recaídas en pacientes con malaria vivax o malariae porque no es eficaz contra las formas exoeritrocíticas del parásito, ni va a prevenir la infección por P. vivax o malariae cuando se administra como profiláctico. Es muy eficaz como un agente de supresión en pacientes con malaria vivax o malariae, en la terminación de los ataques agudos, y alargando significativamente el intervalo entre el tratamiento y la recaída. En los pacientes con malaria por Plasmodium falciparum se suprime el ataque agudo y efectos curación completa de la infección, a menos que, debido a una cepa resistente de P. falciparum. CONTRAINDICACIONES El uso de este medicamento está contraindicado en presencia de cambios en el campo de la retina o visuales, ya sea atribuible a los compuestos de 4-aminoquinolina, o de cualquier otra etiología, y en pacientes con hipersensibilidad conocida a los compuestos de 4-aminoquinolina. Sin embargo, en el tratamiento de ataques agudos de malaria causada por cepas sensibles de los plasmodios, el médico puede optar por utilizar este medicamento después de sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos para el paciente. ADVERTENCIAS Se ha encontrado que ciertas cepas de P. falciparum se han vuelto resistentes a los compuestos de 4-aminoquinolina (incluyendo la cloroquina e hidroxicloroquina). resistencia a la cloroquina está muy extendida y, en la actualidad, es particularmente prominente en varias partes del mundo, incluyendo África subsahariana, el sudeste de Asia, el subcontinente indio y en grandes porciones de América del Sur, incluyendo la cuenca del Amazonas 1. Antes de usar cloroquina para la profilaxis, debe comprobarse si la cloroquina es apropiado para su uso en la región a ser visitada por el viajero. La cloroquina no debe ser utilizado para el tratamiento de infecciones por P. falciparum adquiridas en áreas de resistencia a la cloroquina o la malaria que se producen en pacientes en los que la profilaxis cloroquina ha fracasado. Los pacientes infectados con una cepa resistente de plasmodios, como se muestra por el hecho de que las dosis normalmente adecuados han fracasado para prevenir o curar la malaria clínica o parasitemia deben ser tratados con otra forma de terapia antimalárica. Retinopatía / maculopatía, así como la degeneración macular se han reportado (ver Reacciones adversas), y daño en la retina irreversible se ha observado en algunos pacientes que habían recibido a largo plazo o de alta dosis de terapia 4-aminoquinolina. Retinopatía ha sido informado de que relacionados con la dosis. Los factores de riesgo para el desarrollo de la retinopatía incluyen la edad, la duración del tratamiento, máximo diario y / o dosis acumuladas. Cuando se contempla la terapia prolongada con cualquier compuesto antimalárico, (línea de base) inicial y exámenes oftalmológicos periódicos (incluyendo agudeza visual, el experto en la lámpara de hendidura, fondo de ojo, y pruebas de campo visual) se deben realizar. Si existe algún indicio (pasada o presente) de anormalidad en la agudeza visual, campo visual, o áreas maculares de la retina (tales como cambios en la pigmentación, pérdida del reflejo foveal), o cualesquiera síntomas visuales (tales como accesos repentinos de luz y color uniforme) que son no totalmente explicable por las dificultades de alojamiento o opacidades de la córnea, el fármaco debe interrumpirse inmediatamente y el paciente observado de cerca para su posible progresión. cambios en la retina (y trastornos visuales) pueden progresar aún después del cese de la terapia. trastornos extrapiramidales agudos pueden ocurrir con cloroquina (ver Reacciones adversas y sobredosis). Estas reacciones adversas remiten tras suspender el tratamiento y / o tratamiento sintomático. La cloroquina se ha demostrado que causa hipoglucemia severa con pérdida del conocimiento que podrían ser potencialmente mortal en pacientes tratados con o sin medicamentos antidiabéticos (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). Los pacientes tratados con cloroquina deben ser advertidos sobre el riesgo de hipoglucemia y los signos clínicos y síntomas asociados. Los pacientes que presentan síntomas clínicos sugestivos de hipoglucemia durante el tratamiento con cloroquina deben tener su nivel de glucosa en sangre con frecuencia y revisadas cuando fuera necesario tratamiento. Todos los pacientes en tratamiento a largo plazo con esta preparación deben ser interrogados y examinados periódicamente, incluyendo las pruebas de la rodilla y los reflejos del tobillo, para detectar cualquier evidencia de debilidad muscular. Si se produce debilidad, suspender el fármaco. Un número de víctimas mortales se han reportado después de la ingestión accidental de la cloroquina, a veces en dosis relativamente pequeñas (0,75 g ó 1 g de fosfato de cloroquina en un niño de 3 años de edad). Los pacientes deben ser advertidos fuertemente para mantener este medicamento fuera del alcance de los niños, ya que son especialmente sensibles a los compuestos de 4-aminoquinolina. El uso de Aralén en pacientes con psoriasis puede precipitar un ataque severo de la psoriasis. Cuando se utiliza en pacientes con porfiria la condición puede exacerbarse. El medicamento no debe utilizarse en estas condiciones a menos que en el juicio del médico que el beneficio para el paciente supere el riesgo potencial. Uso en el Embarazo Radiactivamente etiquetada cloroquina se administra por vía intravenosa a ratones CBA pigmentadas embarazadas pasaron rápidamente a través de la placenta y acumulados de forma selectiva en las estructuras de melanina de los ojos del feto. Fue retenido en los tejidos oculares durante cinco meses después de que la droga había sido eliminado del resto del cuerpo 2. No existen estudios adecuados y bien controlados que evaluaron la seguridad y eficacia de la cloroquina en mujeres embarazadas. El uso de cloroquina durante el embarazo debe ser evitado, excepto en la supresión o el tratamiento de la malaria cuando en el juicio del médico que el beneficio supere el riesgo potencial para el feto. PRECAUCIONES Efectos cardíacos Los casos de cardiomiopatía resulta en insuficiencia cardiaca, en algunos casos con desenlace fatal, han sido reportados en pacientes tratados con cloroquina (ver Reacciones adversas y sobredosis). se recomienda una monitorización clínica de los signos y síntomas de la cardiomiopatía y Aralén debe interrumpirse si se desarrolla cardiomiopatía. La cloroquina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca, una historia de arritmias ventriculares, hipopotasemia no corregida y / o hipomagnesemia, o bradicardia (50 lpm), y durante la administración concomitante con agentes de intervalo prolongación de QT (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas. REACCIONES ADVERSAS y SOBREDOSIS) (debido al potencial de prolongación del intervalo QT). Efectos hematológicos / Pruebas de laboratorio los recuentos de células sanguíneas completas deben hacerse periódicamente si los pacientes reciben terapia prolongada. Si cualquier trastorno grave de la sangre parece que no es atribuible a la enfermedad bajo tratamiento, la discontinuación de la droga debe ser considerado. El fármaco debe administrarse con precaución a pacientes que tienen G-6-PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) deficiencia. Efectos auditivos En pacientes con daño auditivo preexistente, la cloroquina debe administrarse con precaución. En caso de cualquier defecto de audición, la cloroquina debe interrumpirse inmediatamente y el paciente observado de cerca (ver Reacciones adversas). Efectos hepáticos Dado que esta droga se sabe para concentrarse en el hígado, lo que debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática o el alcoholismo o en combinación con fármacos hepatotóxicos conocidos. Efectos del Sistema Nervioso Central Los pacientes con antecedentes de epilepsia deben ser advertidos sobre el riesgo de convulsiones cloroquina provocando. Interacciones con la drogas Los antiácidos y caolín: antiácidos y caolín pueden reducir la absorción de la cloroquina; se debe observar un intervalo de al menos 4 horas entre el uso de estos agentes y la cloroquina. Cimetidina: La cimetidina puede inhibir el metabolismo de la cloroquina, aumentando su nivel de plasma. El uso concomitante de cimetidina debe ser evitado. La insulina y otros fármacos antidiabéticos: como la cloroquina puede mejorar los efectos de un tratamiento hipoglucemiante, puede ser necesaria una disminución de la dosis de insulina u otros medicamentos antidiabéticos. fármacos arritmogénicos: Puede haber un aumento del riesgo de inducir arritmias ventriculares si la cloroquina se utiliza de forma concomitante con otros fármacos arritmogénicos, tales como amiodarona o moxifloxacina. Ampicilina: En un estudio de voluntarios sanos, la cloroquina redujo significativamente la biodisponibilidad de ampicilina. se debe observar un intervalo de al menos dos horas entre el uso de este agente y la cloroquina. Ciclosporina: Después de la introducción de la cloroquina (forma oral), un aumento repentino en el nivel de ciclosporina en suero ha sido reportado. Por lo tanto, se recomienda una estrecha vigilancia de niveles de ciclosporina en suero y, si es necesario, la cloroquina debe interrumpirse. Mefloquina: La co-administración de cloroquina y mefloquina puede aumentar el riesgo de convulsiones. Las concentraciones sanguíneas de cloroquina y desethylchloroquine (el metabolito principal de la cloroquina, que también tiene propiedades contra la malaria) se asociaron negativamente con los títulos de anticuerpos de registro. La cloroquina tomada en la dosis recomendada para la profilaxis de la malaria puede reducir la respuesta de anticuerpos a la inmunización primaria con la vacuna contra la rabia de células diploides humanas intradérmica. Praziquantel: En un estudio de interacción de dosis única, la cloroquina ha sido informado a reducir la biodisponibilidad de praziquantel. El embarazo Las madres lactantes Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de cloroquina, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta el beneficio clínico potencial del medicamento para la madre. La excreción de cloroquina y el metabolito principal, desethylchloroquine, en la leche materna se investigó en once madres lactantes después de una dosis oral única de cloroquina (600 mg base). La dosis diaria máxima de medicamento que el bebé pueda recibir de la lactancia materna fue aproximadamente 0,7% de la dosis materna inicio del fármaco en la quimioterapia del paludismo. Se requiere quimioprofilaxis separada para el bebé. Véase Dosis y vía de administración. uso pediátrico uso geriátrico Los estudios clínicos de Aralén no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Sin embargo, esta droga se sabe que se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis y puede ser útil para controlar la función renal. REACCIONES ADVERSAS Órganos de los sentidos: Ocular: La maculopatía y la degeneración macular se ha informado y pueden ser irreversibles (véase Precauciones); irreversible daño en la retina en pacientes que reciben a largo plazo o de alta dosis de terapia 4-aminoquinolina; alteraciones visuales (visión borrosa y dificultad de enfocar o alojamiento); nictalopía; visión scotomatous con defectos en el campo de paracentral, tipos de timbre pericentrales, y escotomas normalmente temporales, por ejemplo dificultad en la lectura de palabras que tienden a desaparecer, al ver la mitad de un objeto, vista nublada, y la niebla delante de los ojos. También se han reportado opacidades corneales reversibles. Auditivo: tipo de sordera nerviosa; tinnitus, reduce la audición en pacientes con daño auditivo preexistentes. Sistema musculoesquelético: miopatía del músculo esquelético o neuromiopatía que conduce a una debilidad progresiva y atrofia de los músculos proximales, que pueden estar asociados con cambios sensoriales leves, la depresión de los reflejos tendinosos y la conducción nerviosa anormal, se han observado. Sistema gastrointestinal: hepatitis, aumento de las enzimas hepáticas, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales. Piel y apéndices: casos raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa y reacciones adversas de tipo descamación similares. erupciones de la piel, la piel y pleomórficas pigmentación de la mucosa cambios; erupciones liquen plano-como, prurito, urticaria, reacción anafiláctica / anafiláctica incluyendo angioedema; erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome del vestido); fotosensibilidad y la pérdida de cabello y el blanqueo de pigmento del cabello. sistema hematológico: En raras ocasiones, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis reversible, trombocitopenia y neutropenia. Sistema nervioso: Las crisis convulsivas, dolor de cabeza leves y transitorios, polineuropatía. trastornos extrapiramidales agudos (tales como la distonía, discinesia, protrusión de la lengua, tortícolis) (ver Advertencias y sobredosis). cambios neuropsiquiátricos como la psicosis, delirio, ansiedad, agitación, insomnio, confusión, alucinaciones, cambios de personalidad, depresión y comportamiento suicida. sistema cardiaco: En raras ocasiones, hipotensión, cambios electrocardiográficos (en particular, la inversión o la depresión de la onda T con ensanchamiento del complejo QRS) y la miocardiopatía (que puede resultar en insuficiencia cardiaca y en algunos casos un desenlace fatal (ver precauciones, efectos cardíacos )). Las arritmias cardiacas, incluyendo prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular se han reportado con dosis terapéuticas de cloroquina, así como con la sobredosis. El riesgo es mayor si la cloroquina se administra a dosis altas. Se han reportado casos fatales. (Ver Precauciones, efectos cardiacos y SOBREDOSIS) Trastornos metabólicos y nutricionales: hipoglucemia (ver Advertencias). SOBREDOSIS Signos y síntomas La cloroquina es muy rápida y completamente absorbida después de la ingestión. Las dosis tóxicas de cloroquina pueden ser fatales. Tan poco como 1 g puede ser mortal en los niños. Los síntomas tóxicos pueden ocurrir en cuestión de minutos. Estos consisten en dolor de cabeza, somnolencia, trastornos visuales, náuseas y vómitos, colapso cardiovascular, shock y convulsiones seguidas por respiratoria repentina y temprana y paro cardíaco. Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir trastornos del ritmo y de la conducción, incluyendo prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. La hipopotasemia se ha observado con arritmias en los casos de intoxicación. El electrocardiograma puede revelar paro auricular, ritmo nodal, el tiempo de conducción intraventricular prolongado, y bradicardia progresiva que conduce a la fibrilación ventricular y / o arresto. Los casos de trastornos extrapiramidales también se han reportado en el contexto de la sobredosis de cloroquina (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS). Tratamiento El tratamiento es sintomático y debe ser rápido con la evacuación inmediata del estómago mediante emesis (en casa, antes de su transporte al hospital) o lavado gástrico hasta que el estómago se vacíe por completo. Si finamente pulverizado, el carbón activado se introduce mediante tubo estomacal, después del lavado, y dentro de 30 minutos después de la ingestión del antimalárico, puede inhibir aún más la absorción intestinal del fármaco. Para ser eficaz, la dosis de carbón activado debe ser al menos cinco veces la dosis estimada de la cloroquina se ingiere. Convulsiones, si están presentes, deben ser controlados antes de intentar un lavado gástrico. Si debido a la estimulación cerebral, la administración prudente de un barbitúrico de acción ultra corta puede ser juzgado, pero, si debido a la anoxia, que debe corregirse mediante la administración de oxígeno y respiración artificial. Monitorizar el ECG. En el shock con hipotensión, un potente vasopresor debe administrarse. Reemplazar los líquidos y electrolitos, según sea necesario. compresión cardíaca o de estimulación pueden estar indicados para mantener la circulación. Debido a la importancia de apoyar la respiración, la intubación traqueal o traqueotomía, seguido por lavado gástrico, también puede ser necesario. La diálisis peritoneal y de cambio transfusiones también se han sugerido para reducir el nivel de la droga en la sangre. opciones de intervención pueden incluir: diazepam para que amenazan la vida, convulsiones y síntomas de sedación, epinefrina para el tratamiento de la vasodilatación y depresión miocárdica, la reposición de potasio con un control riguroso de los niveles séricos de potasio. Un paciente que sobrevive a la fase aguda y es asintomática debe ser cuidadosamente monitorizados por lo menos seis horas. Los líquidos pueden ser forzados, y cloruro de amonio suficiente (8 g al día en dosis divididas para los adultos) se pueden administrar por unos días para acidificar la orina para ayudar a promover la excreción urinaria en los casos de sobredosis o sensibilidad tanto. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis de fosfato de cloroquina se expresa a menudo en términos de cloroquina base equivalente. Cada comprimido 500 mg de Aralen contiene el equivalente de 300 mg de cloroquina base. En los lactantes y los niños, la dosis se calcula preferentemente por el peso corporal. Malaria Supresión - Adultos Dosis: 500 mg (= 300 mg base) exactamente en el mismo día de cada semana. Dosis pediátrica: La dosis supresora semanal se 5 mg calculada como base, por kg de peso corporal, pero no debe exceder la dosis de adulto, independientemente del peso. Si las circunstancias lo permiten, la terapia de supresión debe comenzar dos semanas antes de la exposición. Sin embargo, en su defecto, en los adultos, una dosis inicial doble (carga) de 1 g (= 600 mg base), o en niños 10 mg base / kg puede ser tomada en dos dosis divididas, seis horas de diferencia. La terapia de supresión se debe continuar por ocho semanas después de abandonar la zona endémica. Para el tratamiento del ataque agudo Adultos: una dosis inicial de 1 g (= 600 mg de base), seguido por un adicional de 500 mg (= 300 mg base) después de seis a ocho horas y una dosis única de 500 mg (= 300 mg de base) en cada una de dos días consecutivos . Esto representa una dosis total de 2,5 g de fosfato de cloroquina o 1,5 g de base en tres días. La dosis para adultos de bajo peso corporal y para los bebés y los niños debe ser determinada de la siguiente manera: Primera dosis: 10 mg de base por kg (pero no superior a una sola dosis de base de 600 mg). Segunda dosis: (6 horas después de la primera dosis) 5 mg de base por kg (pero no superior a una dosis única de 300 mg de base). Tercera dosis: (24 horas después de la primera dosis) 5 mg de base por kg. Cuarta dosis: (36 horas después de la primera dosis) 5 mg por kg de base. Para la cura radical de vivax y malariae la malaria terapia concomitante con un compuesto de 8-aminoquinolina es necesario. La amebiasis extraintestinal Los adultos, 1 g (600 mg de base) al día durante dos días, seguido de 500 mg (300 mg de base) al día durante al menos dos a tres semanas. El tratamiento generalmente se combina con un amebicide intestinal eficaz. CÓMO SUMINISTRADO Referencias PRINCIPAL DISPLAY PANEL - Botella de 25 Tablet